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Síndrome hiperprolactinêmica e prolactinomas

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Postado em 18/04/2009 às 10:00:00 por Carlos de Carvalho

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Síndrome hiperprolactinêmica e prolactinomas



A hiperprolactinemia é a disfunção hipotálamo-hipofisária mais freqüente na prática endocrinológica.

O quadro clínico correspondente, ou síndrome hiperprolactinêmica, é caracterizado por distúrbios menstruais, infertilidade e galactorréia na mulher, e por perda de libido e potência no homem.

FISIOPATOLOGIA

A síntese e a secreção de prolactina (PRL) ocorrem nos lactotrofos da hipófise anterior. Diferentemente dos demais hormônios hipofisários cuja secreção é estimulada por neuro-hormônios hipotalâmicos bem conhecidos, a secreção de PRL está principalmente sob o controle inibitório da dopamina. Dessa forma, qualquer processo interferindo com a síntese e liberação de dopamina pelos neurônios dopaminérgicos, transporte da eminência média para a hipófise, ou ação ao nível do lactotrofo é capaz de determinar hipersecreção de PRL.

CAUSAS DA HIPERPROLACTINEMIA

As causas da hiperprolactinemia podem ser classificadas em 3 categorias:

1) Fisiológicas;

2) Farmacológicas;

3) Patológicas.

Hiperprolactinemia Fisiológica

A secreção de PRL está aumentada em várias condições fisiológicas que devem ser consideradas na investigação da hiperprolactinemia. A PRL é secretada de forma pulsátil, e picos episódicos espontâneos ocorrem 8 a 12 vezes em 24 horas. Sobretudo, uma elevação nos níveis de PRL associada ao sono ocorre algumas horas após o início do sono e dura até uma hora após o despertar.

A secreção da PRL faz parte da resposta fisiológica ao stress tanto físico como psicológico, possivelmente através de mecanismos mediados pela estimulação opióide endógena. Durante a gravidez, os níveis de PRL aumentam progressivamente até o termo, em resposta aos altos níveis de estrógenos, quando valores cerca de 10 vezes acima do basal são atingidos. A amamentação é acompanhada por picos episódicos de PRL, 5-8 vezes os níveis basais, que prontamente seguem à sucção e tem com objetivo presumível de preparar o seio para o próximo episódio de amamentação. Independente da amamentação, as estimulações do mamilo assim como o orgasmo sexual induzem hiperprolactinemia.

Hiperprolactinemia Farmacológica (induzida por drogas)

O uso crônico de drogas neuroativas é uma das maiores causas de hiperprolactinemia. Devido ao fato de que a PRL está sob controle inibitório da dopamina, qualquer droga afetando a síntese ou secreção da dopamina ou a ação desta em nível do receptor ou pó-receptor da dopamina, pode causar hiperprolactinemia, como podemos ver abaixo:

• Antipsicóticos (clorpromazina, perfenazina e haloperidol); antiéméticos ou reguladores da motilidade gástrica (metoclopramida e domperidona) aumentam a PRL agindo como bloqueadores dos receptores dopaminérgicos

• Antihipertensivos: alfa-metildopa age através da inibição da síntese de catecolaminas e a reserpina por depleção de catecolaminas.

• Antagonistas H2: cimetidina e ranitidina elevam a PRL quando administrados I.V.

• Opióides são estimuladores diretos da secreção de PRL

• Antidepressivos: imipramina ou fluoxetina estimulam a PRL através de vias
serotoninérgicas

• Estrógenos em altas doses estimulam a secreção de PRL e induzem a hiperplasia dos lactotrofos Hiperprolactinemia Patológica

• Lesões do Hipotálamo ou da Haste Hipofisária

• Lesões do hipotálamo ou da haste hipofisária podem comprometer o transporte de dopamina da eminência média para a hipófise e causar hiperprolactinemia, a qual raramente ultrapassa o valor de 200 ng/mL.

• Tumores Secretores de PRL.

Os adenomas hipofisários secretores de PRL são a causa mais freqüente da hiperprolactinemia patológica. Eles podem ser constituídos somente de lactotrofos (prolactinomas) ou serem tumores mistos secretando GH/PRL (quadro clínico predominante de acromegalia), ACTH/PRL (Doença de Cushing) ou TSH/PRL (hipertiroidismo TSH-dependente) em ordem decrescente de freqüência. Tumores mistos produtores de FSH e/ou LH/PRL são raros e podem ser indistinguíveis dos prolactinomas exceto em crianças, nas quais podem causar puberdade precoce. Carcinomas secretores de PRL são excepcionalmente raros.

Os prolactinomas representam 40 a 50% dos adenomas hipofisários. De acordo com suas dimensões podem ser classificados em micro (diâmetro<10 mm) ou macroprolactinomas (>10 mm). Há uma correlação positiva entre o tamanho tumoral e os níveis de PRL sérica. Embora macroprolactinomas representem um estágio final do aumento progressivo de tumores inicialmente pequenos, o risco de um microprolactinoma evoluir para um macroadenoma é relativamente baixa, de 3 a 7%, como deduzido de estudos longitudinais em pacientes monitorados por vários anos por exames de imagem hipofisária. Os níveis de PRL não variam ao longo de anos na maioria dos pacientes com hiperprolactinemia moderada (PRL<200ng/mL), cerca de 1/3 dos pacientes apresentam redução ou mesmo normalização dos níveis e apenas 1/5 apresentam elevação significante.

Etiopatogenia dos Prolactinomas

Após um longo debate sobre o papel patogênico de uma disfunção hipotalâmica primária causando redução do tônus dopaminérgico central, esta hipótese foi abandonada, à medida que se acumularam evidências de que há contrariamente ao que se postulava um aumento do tônus dopaminérgico central em resposta ao aumento da PRL.

Posteriormente, outras causas de reduzida atividade dopaminérgica ao nível do lactotrofo foram consideradas, tais como, anormalidades vasculares hipofisária, ou anormalidades intrínsecas dos receptores dopaminérgicos ou efetores intracelulares. De fato, evidências foram apresentadas de que o suprimento sanguíneo dos prolactinomas vinha predominantemente das artérias hipofisárias, mais que dos capilares portais (o número dos quais está realmente reduzido nos prolactinomas), de que havia redução da sensibilidade dos prolactinomas aos efeitos supressivos da dopamina na secreção de PRL e que receptores D2 eram menos expressos num subgrupo de pacientes resistentes à dopamina. Assim, foi suposta a ocorrência de alterações quantitativas e/ou qualitativas do receptor dopaminérgico D2 nos prolactinomas, o que não se confirmou, pois foi demonstrado que a concentração e afinidade dos receptores D2 presentes nos prolactinomas era similar àquelas da hipófise normal. Além disso, não foi descrita nenhuma mutação inativadora do gene do receptor D2 (recentemente clonado) localizado no braço longo do cromossomo 11.

Os prolactinomas, de maneira semelhante aos demais tumores hipofisários, são de origem monoclonal. No entanto, nenhuma mutação específica foi descoberta até o momento, permanecendo obscura sua causa final.

• Outras Lesões Hipofisárias

Os tumores hipofisários não funcionantes (NF) constituem cerca de um quarto de todos os tumores hipofisários. Eles são freqüentemente associados com hiperprolactinemia porque a massa tumoral (geralmente muito grande) pode causar desconexão do hipotálamo. Embora os níveis de PRL sejam desproporcionalmente menores em relação ao volume tumoral, a diferenciação com prolactinomas pode causar dificuldade diagnóstica real. Lesões infiltrativas da hipófise e sela vazia podem também causar hiperprolactinemia.

• Outras Causas

Hipotiroidismo, síndrome dos ovários policísticos, estimulação periférica neurogênica, falência renal ou cirrose hepática podem por mecanismos fisiopatológicos distintos causar hiperprolactinemia.

EPIDEMIOLOGIA

A hiperprolactinemia é muito mais freqüente em mulheres do que em homens, e este fato tem sido atribuído à maior exposição das mulheres aos estrógenos. A hiperprolactinemia é referida como causa de distúrbios menstruais em 25% a 30% das mulheres e em apenas 1% a 3% dos homens com perda de libido, redução da potência sexual e/ou infertilidade.

Como já mencionado, os prolactinomas são a causa mais freqüente de hiperprolactinemia orgânica e representam 40% a 50%% de todos os adenomas hipofisários. Sua prevalência é estimada de ser em torno de 0,008% a 0,012% e a incidência é cerca de 2,7 /100.000/ano. Os microprolactinomas representam 65% a 70% de todos prolactinomas e são mais freqüentemente diagnosticados em mulheres que em homens (20:1), enquanto a freqüência de macroprolactinomas é equivante para homens e mulheres. A idade média á época do diagnóstico é de 21 a 30 anos para microprolactinomas e de 41 a 50 anos para macroprolactinomas. Hiperprolactinemia em mulheres menopausadas é mais freqüentemente devida a macroprolactinomas. Prolactinomas são os tumores hipofisários mais freqüentes em crianças e adolescentes chegando a representar 70% de 48 adenomas hipofisários ocorrendo em adolescentes, num estudo publicado recentemente. Em contraste, de 44 pacientes com adenomas hipofisários diagnosticados na idade de 65 a 83 anos, somente 2 eram prolactinomas.

QUADRO CLÍNICO

• Síndrome Hiperprolactinêmica

Em mulheres na idade reprodutiva, as manifestações mais precoces e mais freqüentes da hiperprolactinemia são: amenorréia/oligomenorréia, galactorréia e infertilidade.

A amenorréia é geralmente secundária e pode aparecer após gravidez ou após uso de anticoncepcional. Mais raramente, quando a hipersecreção de PRL ocorre antes da menarca , a amenorréia pode aparecer como primária na origem.

A anovulação e a infertilidade estão quase sempre associadas aos distúrbios menstruais e raramente podem ser a única manifestação da hiperprolactinemia.

A galactorréia, espontânea ou provocada pela expressão mamilar, ocorre em cerca de 30% a 80% das mulheres com hiperprolactinemia, dependendo das séries publicadas.

Outras manifestações freqüentes: abortos espontâneos recorrentes, ressecamento vaginal, dispaurenia, redução da libido, osteopenia e risco aumentado de osteoporose, seborréia e hirsutismo moderado.

Em homens, a manifestação clínica mais freqüente (90%) da hiperprolactinemia é a perda da libido e da potência sexual. Estes sintomas melhoram quase que invariavelmente com a normalização dos níveis de PRL.

Pode também ocorrer também oligospermia e redução do volume ejaculado.

Galactorréia e/ou ginecomastia está presente em 15% a 30% dos pacientes.

Outras manifestações que podem ocorrer: reduzido crescimento de pêlos andrógeno-dependentes, hipotrofia muscular, aumento da gordura abdominal.

Em ambos os sexos podemos observar: ganho de peso, ansiedade, depressão, fadiga, instabilidade emocional, e irritabilidade

• Prolactinomas

Em pacientes com prolactinomas o quadro clínico pode ser associado a sinais e sintomas decorrentes de um tumor hipofisário em expansão. A cefaléia é um sintoma freqüente tanto em macro como em microprolactinomas, ocorrendo até em casos de hiperprolactinemia idiopática. Esta, porém, costuma ser mais severa, mais persistente e mais intensa nos macroprolactinomas e apresenta grande melhora após a redução tumoral. O nível de PRL não tem estreita correlação com a freqüência dos episódios de cefaléia, no entanto a cefaléia tende a regredir após a normalização destes.

Em macroadenomas, as alterações visuais são freqüentes e podem ser sintomas comuns de apresentação, como diminuição da acuidade e redução dos campos visuais, como resultado da expansão supra-selar e compressão do quiasma óptico. Oftalmoplegia pode ocorrer quando o tumor cresce lateralmente e invade o seio cavernoso.
Os macroadenmas podem causar hipopituitarismo tanto por compressão hipofisária como por desconexão hipotalâmica. A deficiência de GH é a mais freqüente, seguida das deficiências de TSH, LH/FSH e ACTH, em ordem decrescente de freqüência.

FISIOPATOLOGIA

O hipogonadismo hiperprolactinêmico é uma disfunção que prontamente regride após a normalização dos níveis de PRL. O excesso de PRL prejudica a função reprodutiva agindo tanto em nível hipotalâmico como em nível gonadal.

No hipotálamo ocorre supressão da pulsatilidade do GnRH pela elevação dos níveis centrais elevados de dopamina e opióides determinados pela hiperprolactinemia. Além disso, a hiperprolactinemia bloqueia o ?feed-back ?positivo dos estrógenos na secreção de LH e causa abolição do pico ovulatório de LH. Ao nível gonadal, ocorre inibição da síntese do 17?-estradiol e da progesterona, prejudicando o desenvolvimento do folículo.

Em homens, o excesso de PRL altera também a secreção pulsátil de LH. Além disso, ocorre comprometimento da esteroidogênese testicular, assim como da conversão periférica de testosterona para dihidrotestosterona , com conseqüente prejuízo da espermatogênese.

A produção do leite requer a ação conjunta de vários hormônios, como, PRL, estrógenos, progesterona e insulina, razão pela qual a galactorréia não ocorre em todos os pacientes, particularmente naqueles com os maiores níveis de PRL, nos quais ocorre uma mais severa deficiência dos hormônios sexuais.

DIAGNÓSTICO

Em todo paciente com suspeita de hiperprolactinemia deve ser realizada uma anamnese muito detalhada para se afastar o uso de medicações com potencial de elevar a PRL e também excluir as causas fisiológicas (gravidez, lactação, etc.). Exames de rotina são importantes para excluir hipotiroidismo, insuficiência renal crônica e cirrose hepática.

O diagnóstico da hiperprolactinemia se baseia na dosagem de PRL basal.

Como a PRL aumenta durante o sono, e também é um hormônio sensível ao stress, esta deve ser medidas em várias amostras, coletadas algumas horas após o paciente estar acordado, em repouso em ambiente tranqüilo, de preferência após passar um cateter em uma veia mantida pérvia com solução salina.

Os valores de referência variam de laboratório para laboratório; em geral, mulheres normais têm níveis menores que 20 ng/mL e homens normais, menores que 15 ng/mL. Valores maiores que 200 ng/mL são sugestivos de prolactinoma e valores entre 100 e 200 ng/mL sugerem outras causas, mas infelizmente não excluem a possibilidade de um microprolactinoma, ou de outro tumor hipofisário com compressão de haste.

Desta forma, todos os pacientes com níveis de PRL consistentemente elevados, nos quais foi excluído hipotiroidismo, doenças crônicas e uso de drogas, deve ser submetido a uma RM de hipófise.

TRATAMENTO

O tratamento da síndrome hiperprolactinêmica visa não só normalizar os níveis de PRL, determinando assim regressão dos sintomas associados, mas também em prolactinomas, diminuir e/ou estabilizar o tamanho do tumor, aliviando os efeitos de massa, preservando ou restaurando a função hipofisária e prevenindo a evolução da doença.

Dispomos de 3 alternativas terapêuticas para alcançar estes objetivos:

1) Tratamento medicamentoso com agonistas dopaminérgicos

2) Cirurgia hipofisária

3) Radioterapia

Causas de Hiperprolactinemia

Fisiológicas

Sono

Stress

Gravidez

Amamentação

Orgasmo

Farmacológicas

Bloqueadores de receptor dopaminérgico

Fenotiazinas: clorpromazina, perfenazina, etc.

Butirofenonas: haloperidol

Tioxantinas

Tiapridas: sulpiride, metoclopramide, domperidona

Cisapride, raclopride, etc.

Inibidores da síntese de catecolaminas

Alfa-metildopa

Depletores de catecolaminas

Reserpina

Opióides

H2 antagonistas

Cimetidina, ranitidina

Imipraminas

Amitriptilina, amoxapina

Inibidores da recaptação de serotonina

Fluoxetina

Antagonistas de cálcio

Verapamil, nifedipina

Estrógenos

Patológicas

Lesões do hipotálamo ou da haste hipofisária

Tumores hipotalâmicos

Doenças inflamatórias ou granulomatosas

Outras lesões expansivas (sarcoidose, granulomas, etc.)

Lesões hipofisárias

Prolactinomas

Adenomas plurihormonais

Lesões compressivas da haste hipofisária

Doenças infiltrativas

Sela vazia

Hipotiroidismo primário

Síndrome dos ovários policísticos

Neurogênico

Estimulação mamilar

Lesões torácicas

Lesões medula espinal

Insuficiência renal crônica

Cirrose hepática

Idiopática








 
 
 
 
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