Cadastro Médico
 
Dr(a).  expandir >

 
 



O papel da genética na dependência do álcool

 Feed RSS de Artigos Feed RSS
 
Postado em 14/01/2011 às 11:04:30 por Edward Brecco Franco

Visitas: 1.116

O papel da genética na dependência do álcool

The role of genetics in alcohol dependence

Guilherme Peres Messasa e Homero Pinto Vallada Filhob

aUNIAD (Unidade de Pesquisa em Álcool e Drogas) da UNIFESP

bInstituto de Psiquiatria do HC da FMUSP

Este artigo procura examinar a questão da herdabilidade na dependência do álcool. Através da revisão de estudos em famílias, em gêmeos e de

adoção, encontramos evidências para afirmar a importância dos fatores genéticos na transmissão da vulnerabilidade a esta dependência. Essa

transmissão pode ser melhor compreendida através de um modelo epigenético de desenvolvimento do transtorno, no qual condições biológicas

hereditárias associem-se a situações ambientais ao longo da vida para a produção da dependência. Neste artigo, apresentamos essas condições

biológicas intermediárias vinculadas ao alto risco para dependência do álcool. Por fim, descrevemos os estudos moleculares que vêm estabelecendo

associações entre polimorfismos e a dependência do álcool, com relevo para o sistema dopaminérgico.

Descritores: Dependência à substância. Predisposição genética para doença. Vulnerabilidade.

In this article we examined the heritability of alcohol dependence. A review of family, twin and adoption studies, allowed us to support the thesis

of an important genetic component in this dependence. The transmission of this heritability occurs through a biological vulnerability associated to

environmental factors, in a model called epigenetic. We also discussed the relationship between biological vulnerability and high-risk phenotypes

for alcohol dependence. In the end, we briefly comment on the molecular genetic studies associated with this disorder.

Keywords: Substance-related disorders. Genetic predisposition to disease. Vulnerability.

Estudos epidemiológicos

Os estudos epidemiológicos dividem-se em três modalidades: os estudos

em famílias, em gêmeos e de adoção. Os primeiros demonstram

uma agregação familiar sugestiva de algum componente genético. No

entanto, são incapazes de decidir isoladamente se a agregação se dá

predominantemente por via genética ou pela via do ambiente compartilhado.

Para aprimorar o exame desta distinção, são empregados os

estudos em gêmeos e os de adoção. Os primeiros lançam mão do fato

de gêmeos monozigóticos (MZ) compartilharem aproximadamente

100% de seus genes, ao passo que gêmeos dizigóticos (DZ) compartilham

ao redor de 50%, estando ambos sujeitos a influências ambientais

semelhantes. Distintas prevalências de um determinado traço ou

transtorno entre as duas classes de gêmeos poderiam originar-se da

diferença genética entre eles. Como a pressuposição fundamental de

que os gêmeos ficam submetidos a influências ambientais semelhantes

não pode ser determinada a priori, os estudos de adoção são

necessários para o reforço da tese genética. Esses trabalhos exami-

Introdução

O estudo do componente genético nas dependências químicas em

geral sofre da mesma dificuldade experimentada pelos demais

transtornos da psiquiatria: a indefinição fenotípica, ou seja, a dificuldade

de delimitar fronteiras claras para as categorias diagnósticas.

No entanto, diversos trabalhos vêm examinando o tema, com resultados

significativos, que discutiremos mais abaixo. Apresentaremos os

estudos divididos em dois grupos, os estudos epidemiológicos e os moleculares.

Os primeiros fornecem a base empírica para a realização

dos segundos, orientando quais fenótipos podem ser mais influenciados

geneticamente e, assim, mais férteis para a análise molecular.

Neste artigo, iremos expor os principais resultados a respeito dos

fatores genéticos na dependência do álcool. Contudo, devido ao fato de

haver considerável sobreposição entre as categorias das diversas

dependências, em alguns momentos, ao longo da exposição, será

inevitável a apresentação de alguns dados relacionados à dependência

de outras drogas.

Resumo

Abstract

SI 54

Rev Bras Psiquiatr 2004;26(Supl I):54-58

nam populações de risco genético (ex.: filhos de dependentes do

álcool) criadas em ambientes distintos do familiar original (no caso de

dependência do álcool, por exemplo, adotivos criados desde poucos

dias ou semanas de vida em lares sem história de problemas com o

álcool). No caso de uma elevada prevalência do transtorno nessas crianças

décadas após a adoção, comparada com a prevalência em outras

crianças adotadas cujos pais biológicos não apresentam o problema

(no caso, dependência química), pode-se afirmar a importância

de fatores genéticos para esse transtorno. A reunião de todas estas

modalidades de estudos fornece sólida evidência para a aceitação ou

refutação da importância da genética para o traço ou o transtorno

estudado.

1. Estudos em famílias

Os estudos em famílias vêm demonstrando, com segurança, a agregação

familiar da dependência do álcool, encontrando aumento de

três a quatro vezes na prevalência desta dependência em parentes de

primeiro grau de dependentes quando comparado a indivíduos da população

geral. Entretanto, a relação entre a agregação para dependência

do álcool e outras drogas mostra um panorama menos definido.

Alguns estudos encontraram um padrão de transmissão conjunta de

dependência do álcool com dependência de outras drogas. Como

cocaína ou heroína, onde o risco de dependência do álcool em parentes

de primeiro grau é aumentado em familiares de dependentes

dessas drogas, enquanto outros acharam padrões específicos de

agregação para cada droga: para opiáceos, álcool, maconha, cocaína

e nicotina. Nesses casos, o risco de desenvolvimento da dependência

especifica para cada droga, para um parente de primeiro grau, é significativamente

maior que o risco para qualquer droga. Num estudo

recente, Merikangas et al.1 encontraram evidências para dois padrões

de transmissão: um específico para cada dependência e outro geral

para todas, numa síntese que parece ser o melhor resumo dos estudos

em famílias, onde a transmissão hereditária deva ocorrer dentro

de um espectro que, num extremo, acarrete uma vulnerabilidade geral

para qualquer dependência e, no outro, proporcione condições para

que uma forma específica de dependência se desenvolva.

2. Estudos em gêmeos

Diversos estudos encontraram influências genéticas moderadas ou

elevadas em dependência do álcool para o sexo masculino, com estimativas

de herdabilidade que variaram de 40% a 60%. A herdabilidade

é um conceito epidemiológico que avalia, dentro de uma população, o

quanto da variância de um traço ou transtorno é devido a fatores

genéticos: portanto, não fornece informações precisas a respeito da

maneira como a transmissão genética se efetiva. Para o sexo feminino,

resultados mais controversos foram encontrados com estudos que

mostraram importante contribuição genética; entretanto, em um estudo

não foi confirmado esse achado. No entanto, esse único estudo

baseou-se em uma amostra relativamente pequena (31MZ e 24 DZ),

podendo-se interpretar os resultados como conseqüente a um a viés

de seleção.

Os estudos para dependência de outras drogas encontraram diversos

valores para a herdabilidade entre elas, tendo, nos extremos, a

menor herdabilidade específica para sedativos em mulheres (30%)2 e

a maior para abuso de cocaína em mulheres (79%).3 De uma maneira

geral, pode-se afirmar a presença de componente genético em todas

as dependências de drogas. Um estudo encontrou evidências para

uma vulnerabilidade comum para dependência do álcool e nicotina no

sexo masculino.

3. Estudos de adoção

Esses estudos são, devido à sua capacidade de separar as influências

genéticas das ambientais, os mais relevantes para o exame de uma

atuação genética dentro de um transtorno. No entanto, as dificuldades

próprias à realização de tais estudos fazem com que poucos tenham

sido realizados. Os trabalhos que examinaram a questão na dependência

do álcool ou em dependência de outras drogas encontraram,

invariavelmente, uma prevalência significativamente maior de

dependência do álcool ou de drogas em filhos de pais biológicos com

diagnóstico semelhante do que em controles, no sexo masculino e feminino.

Utilizando-se de uma modelagem de dados mais complexa,

Cadoret et al.4 demonstraram dois trajetos genéticos que levariam à

dependência do álcool e outras drogas: um com proveniência direta de

um pai com diagnóstico semelhante e outro através de um diagnóstico

paterno/materno de transtorno de personalidade anti-social; esses

achados fornecem importante insumo para o exame de distintas vulnerabilidades

para os transtornos, sendo fundamentais para guiar os

estudos moleculares.

A complexidade da transmissão e o modelo epigenético

Se os estudos acima apresentados permitem concluir, de modo

genérico, pela importância de fatores hereditários como causa de

dependências químicas, eles pouco dizem a respeito dos modos de

transmissão hereditária. A grande heterogeneidade dos resultados

encontrados praticamente afasta um modelo de transmissão

mendeliana para o problema da dependência química, onde apenas

um gene seria responsável pelo surgimento do transtorno. Pelo contrário,

a variação de resultados inclui as dependências químicas no

modelo das chamadas doenças complexas, como diabetes ou hipertensão

arterial, que vêm recebendo especial atenção nos últimos anos.

Nessas doenças, o efeito genético é proveniente de vários genes atuando

em conjunto para a produção de uma situação de vulnerabilidade

que, em conjunto com a ação ambiental, produzem o fenótipo final. Ou

seja, a herdabilidade efetiva é das condições de vulnerabilidade e não

da doença ou do transtorno em si. No caso das dependências químicas,

portanto, devemos falar, em nome do rigor lingüístico, de genética

das condições de vulnerabilidade ou suscetibilidade. Este modelo,

compreendendo a herança genética das vulnerabilidades e sua modulação

ao longo dos anos pelos efeitos ambientais, é chamado de modelo

epigenético. Para o suporte sólido do modelo epigenético é

necessário que estudos demonstrem o componente genético de outros

fenótipos associados às dependências: os fenótipos de vulnerabilidade

ou de alto risco, que apresentaremos a seguir.

1. Álcool e fenótipos de vulnerabilidade

Diversas condições de suscetibilidade vêm sendo demonstradas para

dependência do álcool, podendo ser, grosseiramente, repartidas em

dois subgrupos: as relativas ao traço de personalidade e aquelas relacionadas

à ação bioquímica da droga no organismo.

Cinco traços de personalidade vêm sendo relacionados à vulnerabilidade

ao alcoolismo:

1) Nível de atividade comportamental – Evidências de distintas fontes

correlacionaram esta variável com o risco aumentando para o desenvolvimento

de alcoolismo. Estudos longitudinais, retrospectivos e

mesmo de adoção encontram essa associação. Além disso, um estudo

observou escores significativamente mais elevados de nível de atividade

comportamental em filhos de dependentes do álcool em relação

a filhos de não-dependentes. Mais recentemente, no único estudo onde

o nível de atividade foi avaliado diretamente (e não por meio escalas),

através de um atígrafo ligado ao punho dos participantes, Moss et al.5

confirmaram o resultado acima para filhos de dependentes do álcool

ou abusadores de drogas em relação a não-dependentes.

2) Emotividade – Definindo esse traço como a propensão à grande

reação emocional aos estímulos do ambiente, Sher et al.6 encontraram

maior resposta emocional em filhos de dependentes do álcool em

relação a não-dependentes, medido como escores para neuroticismo.

No mesmo sentido, Finn et al.7 encontraram suscetibilidade aumentada

para ativação do sistema nervoso autônomo em indivíduos de alto

risco para desenvolvimento de dependência do álcool.

3) Capacidade de arrefecimento emocional – Um único estudo encon-

Genética na dependência do álcool / Messas GP & Vallada Filho HP Rev Bras Psiquiatr 2004;26(Supl I):54-58

SI 55

trou uma maior dificuldade, em jovens de sexo masculino de alto risco

para dependência do álcool, para retornar à linha de base emocional

após ativação autonômica, indicando a possibilidade deste traço estar

envolvido na vulnerabilidade à dependência.

4) Persistência da atenção – Estudos têm demonstrado uma maior

prevalência de distúrbios de atenção em populações de alto risco para

desenvolvimento de dependência do álcool, indicando esse achado

como um fator de vulnerabilidade. Ademais, uma investigação neurofisiológica

encontrou alterações de onda P300 em filhos de dependentes

do álcool, um marcador fisiológico relacionado a mecanismos de

atenção.

5) Sociabilidade – Alguns estudos prospectivos de pessoas que vieram

a desenvolver alcoolismo demonstram variações na maneira de

socialização, que poderiam ser resumidas sob o nome de desinibição

comportamental, seja como agressividade, busca de sensações, impulsividade

ou inconformismo social.

Ao lado dos traços de personalidade associados à vulnerabilidade, o

componente bioquímico mais estudado é a variação das enzimas

metabolizadoras do álcool no organismo. A enzima álcool desidrogenase

é responsável pela metabolização de álcool a acetaldeído que,

em altos níveis sanguíneos, provoca reações desagradáveis, como

náuseas e vômitos. No entanto, os níveis de acetaldeído mantêm-se

baixos devido à ação de outra enzima, a aldeído desidrogenase (ALDH).

Essa enzima possui pelo menos duas variantes (ALDH1 e ALDH2)

geneticamente controladas, sendo que a ALDH2 é inativa biologicamente,

o que faz com que os 10% da população asiática homozigota

para este gene tenha intensos efeitos adversos, tornando-se protegida

para o desenvolvimento de dependência do álcool. Outro fenótipo

que vem sendo mais recentemente estudado, o nível de resposta ao

álcool, traz perspectivas promissoras para o campo. Schuckit8 encontrou

associação entre um menor nível de resposta aos efeitos do

álcool e desenvolvimento de dependência do álcool, abrindo terreno

para que se iniciem estudos dos trajetos bioquímicos envolvidos nos

efeitos do álcool, além da aldeído desidrogenase.

Uma outra estratégia que vem encontrando resultados interessantes

é a de procurar vulnerabilidades em comum entre dependências de

álcool, drogas e outros traços fenotípicos comportamentais. Assim,

Comings et al.9 encontraram evidências para uma vulnerabilidade

genética comum para transtorno de déficit de atenção e hiperatividade,

gagueira, tiques, transtorno de conduta, transtorno obsessivocompulsivo,

mania, ansiedade generalizada e abuso de álcool. Nesse

modelo, diversos transtornos da psiquiatria apresentariam uma base

genética comum, ficando a cargo do desenvolvimento epigenético o

papel da produção de um fenótipo ou de outro. Voltaremos a este estudo

ao tratarmos dos estudos moleculares.

Estudos moleculares

Orientados pela força dos achados dos estudos epidemiológicos, que

comprovam a existência de participação genética nos transtornos de

dependência, e estimulados pelo avanço das técnicas em genética

molecular, os pesquisadores vêm investindo com veemência nos estudos

moleculares para abuso ou dependência do álcool. O primeiro artigo

publicado com algum achado positivo, por Blum et al., em 199010,

conheceu grande repercussão internacional e um precoce otimismo

para o encontro de um gene da dependência do álcool. Estes autores

encontraram associação entre uma variante do gene do receptor

dopaminérgico, subtipo 2 (DRD2 – alelo A1), e alcoolismo. No entanto,

o otimismo inicial logo foi atenuado pela incapacidade de outros centros

em replicar o resultado11,12, sugerindo que a resolução do problema

não poderia resumir-se à procura de genes únicos. Dentro desta

atmosfera de crescente complexidade, diversos estudos em genética

molecular foram e estão sendo realizados, como apresentaremos a

seguir.

Antes, no entanto, descreveremos as duas formas de realização de trabalhos

em genética molecular: os estudos de ligação e os de associação.

Nos primeiros, procuram-se genes de maior efeito; ou seja, para

um determinado transtorno, busca-se aquele gene que possa ser

capaz de, por si só, causar o desenvolvimento do distúrbio. Os estudos

de associação investigam a participação de genes candidatos dentro

do transtorno; ou seja, eles verificam em que percentual um determinado

gene tem influência. É, portanto, o desenho mais apropriado para

o estudo de fenótipos complexos, como a dependência do álcool. Ainda

que estudos de ligação na área de dependências químicas não devam

ser integralmente desprezados, sobretudo na investigação de

condições em que há grande agregação familiar. Nos limitaremos aqui

a apresentar os estudos de associação pertinentes à área. Como esses

trabalhos, em sua maioria, investigam dependências de várias drogas

ao mesmo tempo, trataremos deles em conjunto, sempre indicando,

quando possível, as diferenças encontradas para as singularidades de

cada droga. Em nome da clareza de exposição, dividiremos os trabalhos

por sistema neurofisiológico estudado.

1. Sistema dopaminérgico

É o mais estudado dentre os trajetos envolvidos no sistema de recompensa

cerebral, com destaque para a investigação de variações

polimórficas nos genes de seus cinco tipos de receptores (DRD1; DRD2;

DRD3; DRD4 e DRD5). Polimorfismos são variações na seqüência de

bases de um determinado gene que podem acarretar diferenças em

sua expressão e, por conseqüência, variações funcionais da proteína

por ele gerada. Associações são encontradas entre determinados

polimorfismos e dependência de drogas para todos os receptores.

DRD1 – Comings et al.13 encontraram associação entre uma variação

do gene para este receptor com diversos comportamentos impulsivos,

incluindo abuso de drogas.

DRD2 – Devido à sua originalidade como primeiro achado positivo no

campo da dependência do álcool, a associação entre alelos desse gene

e dependência de drogas vem sendo muito estudada, fornecendo os

mais densos resultados de todo o campo de pesquisa. Em uma metaanálise

compreendendo 15 estudos americanos e europeus, num total

de 1.015 alcoolistas e 898 controles, Noble14 encontrou uma prevalência

três vezes maior do alelo A1 desse gene em dependentes graves do

álcool com relação a controles, ao passo que nenhuma diferença foi

observada entre os controles e dependentes leves do álcool.

Igualmente, encontrou associação entre uma outra variante, o alelo

B1, e dependência de álcool. Essas associações também foram encontradas

por outros autores para dependência de cocaína e abuso de

polisubstâncias. Mais recentemente, Ponce et al.15 encontraram associação

do alelo A1 com transtorno de personalidade anti-social, dentro

de uma amostra de dependentes de álcool. Há também resultados negativos

observados em alguns estudos. Entretanto, podemos concluir

que parece haver a presença de variações funcionais produzidas pelos

polimorfismos. Três estudos reforçam essa hipótese: Noble et al.16

encontraram associação entre DRD2-A1 e tempo de latência aumentado

para ondas P300 em filhos de dependentes de álcool, em relação a

controles, indicando um trajeto fisiológico para a atuação da herança

dopaminérgica. Pohjalainen et al.17, estudando voluntários saudáveis

em uma população finlandesa, encontraram associação entre DRD2-A1

e baixa disponibilidade de receptores D2. Como a baixa disponibilidade

de receptores D2 já foi associada a certos traços de personalidade,

esse achado reforça a hipótese da transmissão da herdabilidade

através de traços de personalidade. Noble et al.18, também analisando

sujeitos sem diagnóstico de abuso de álcool ou drogas, acharam

metabolismo regional cerebral de glicose reduzido em portadores do

alelo A1 desse receptor para áreas envolvidas no sistema de recompensa

cerebral, como o nucleus accumbens, ou reguladoras de função

frontal, como o córtex pré-frontal. Este trabalho original traz importante

colaboração para o reconhecimento das diferenças individuais

SI 56

Rev Bras Psiquiatr 2004;26(Supl I):54-58 Genética na dependência do álcool / Messas GP & Vallada Filho HP

na suscetibilidade ao alcoolismo.

DRD3 – Apesar de sua presença majoritária em regiões límbicas e,

portanto, possível papel na regulação de emoções, o gene para este

receptor ainda não recebeu muita atenção dos pesquisadores. Thome

et al.19 encontraram prevalência significativamente maior do alelo 1

em pacientes dependentes do álcool em relação a controles, enquanto

Parsian et al.20 não encontraram nenhuma associação.

DRD4 – O interesse nesse gene vem do fato da observação de sua

influência na gênese do distúrbio de atenção e hiperatividade infantis,

traço envolvido na vulnerabilidade às dependências. Os poucos estudos

realizados investigando diretamente dependências são controversos,

com associações negativas20 e positivas21 entre alelos longos

(sete repetições) do gene de dependência do álcool, no primeiro estudo,

e dependência de opióides, no segundo caso. Mais recentemente,

surgiram evidências de que os alelos longos possam estar envolvidos

na modulação da intensidade da fissura pelo álcool.

DRD5 – O único estudo22 examinando polimorfismos neste gene

encontrou resultados interessantes. O DRD5 expressa-se particularmente

no hipocampo, região aparentemente envolvida nas respostas

a novos estímulos. Os autores testaram uma possível associação

entre um polimorfismo do gene e abuso de substâncias, mediado pelo

traço de personalidade de busca de novidade. Encontraram esse achado

positivo para o sexo feminino, sendo esse o primeiro estudo molecular

destacando diferentes vias de vulnerabilidade entre os sexos.

2. Outros sistemas

A exigüidade do estudo dos outros sistemas cerebrais potencialmente

envolvidos na dependência de drogas faz com que os coloquemos

todos, momentaneamente, em uma única categoria. Kranzler et

al.23 encontraram modesta associação (p=0,03) entre alelos do gene

do receptor opióide e dependência de álcool e outras drogas. Outros

três trabalhos foram incapazes de observar qualquer associação. O

sistema gabaérgico, principal sistema inibitório cerebral, recebeu

atenção em dois estudos: um com resultados negativos e outro com

associação positiva entre polimorfismo no subtipo alfa3 e dependência

do álcool.

 
 
 
 
Cadastro Médico ® Todos os Direitos Reservados - Mapa do Site - Publicidade - Feeds RSS - Política de Privacidade - Empório High-Tech